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老化基礎科学(連携)

老化基礎科学

研究室概要

当研究室では、老化・老年病発症、ゲノムDNAの安定化機構、あるいはストレス応答等に関連した老化関連遺伝子に注目することで、老化あるいはそれが引きがねとなる高齢期に多い疾患に対して、分子・細胞レベルで起こっているメカニズムを基礎的に深く掘り下げて理解し、解明への糸口をつかむ研究の最先端を推進しています。また基礎研究からの臨床応用への試みとして、高齢者における生体防御系の機能低下に関する分子メカニズムやアルツハイマー病(AD)、とりわけアミロイドβ蛋白質(Aβ)重合機構についてガングリオシドの役割を中心に解析を進め、ADに対する新しい抗種(seed)医薬の開発についても積極的に取り組んでいます。

研究実績

当連携講座では老化と老年病に関して多面的な視点で研究を進めることで高齢者の心身ともに自立できるような健康長寿社会の実現につながる実績を積み上げています。それらは論文発表や学会発表に加えて、新聞や雑誌を含めた報道関係への発表、あるいは教育現場を含めた講演を通しての普及広報活動として独立行政法人 国立長寿医療研究センターのマンスリーレポート(http://www.ncgg.go.jp/monthly.html)に随時掲載されていますので、是非ご覧下さい。
また各教官を中心とした実績については、それぞれ原著論文に限って、研究分野や背景が理解できるものを中心に過去5年間程度の実績を紹介しておきます。


(下線は教官ならびに当講座所属の大学院生を示しています。)

2010年
Yuyama K, and Yanagisawa K
Sphingomyelin accumulation provides favorable milieu for GM1 ganglioside-induced assembly of amyloid β-proteins.
Neurosci Lett. 2010, in press


Oikawa N, Ogino K, Masumoto T, Yamaguchi H, and Yanagisawa K
Gender effect on the accumulation of hyperphosphorylated tau in the brains of locus-ceruleus-injured APP transgenic mouse.
Neurosci Lett. 468: 243-247, 2010

 

Oikawa N, Kimura N, and Yanagisawa K
Alzheimer-type tau pathology in advanced nonhuman primate brains harboring substantial amyloid deposition.
Brain Res. 1315: 137-149, 2010

 

Mao Y, Zhiguo S, Imai Y, Hoshino T, Tero R, Tanaka M, Yamamoto N, Yanagisawa K, and Urisu T
Surface-induced phase separation of a sphingomyelin/cholesterol/ganglioside GM1-planar bilayer on mica surfaces and microdomain molecular conformation that accelerates Aβ oligomerization.
Biochim Biophys Acta 1798: 1090-1099, 2010

 

Matsuzaki K, Kato K, and Yanagisawa K
Aβ polymerization through interaction with membrane gangliosides.
Biochim Biophys Acta 1801: 868-877, 2010

 

Jia Y, Asai A, Sakabe I, and Maruyama M
Rat monoclonal antibodies against new Guanine nucleotide exchange factor, mouse zizimin2.
Hybridoma. 29: 205-209, 2010.

 

Kawagishi H, Nakamura H, Maruyama M, Mizutani S, Sugimoto K, Takagi M, and Sugimoto M
ARF suppresses tumor angiogenesis through translational control of VEGFA mRNA..
Cancer Res. 70: 4749-4758. 2010

 

Nakamura H, Asai A, Maruyama M, and Sugimoto M
Production of rat monoclonal antibodies against RNA-binding protein Hzf.
Hybridoma 29: 7-11, 2010

 

Naka K, Hoshii T, Muraguchi T, Tadokoro Y, Ooshio T, Kondo Y, Nakao S, Motoyama N, and Hirao A TGF-β-FOXO signalling maintains leukaemia-initiating cells in chronic myeloid leukaemia.
Nature 463: 676-680, 2010

 

2009年
Utsumi M, Yamaguchi Y, Sasakawa H, Yamamoto N, Yanagisawa K, and Kato K
Up-and-down topological mode of amyloid β-peptide lying on hydrophilic/hydrophobic interface of ganglioside clusters.
Glycoconjugate J. 26: 999-1006, 2009

 

Oikawa N, Yamaguchi H, Ogino K, Taki T, Yuyama K, Yamamoto N, Shin R.W, Furukawa K, and Yanagisawa K
Gangliosides determine the amyloid pathology of Alzheimer disease.
Neuroreport. 20:143-1046, 2009

 

Yuyama K, and Yanagisawa K
Late endocytic dysfunction as a putative cause of amyloid fibril formation in Alzheimer’s disease.
J Neurochem. 109:1250-1260, 2009

 

Tesseur I, Zhang H. Brecht W, Corn J. Gong J.S. Yanagisawa K, Michikawa M, Weisgraber K. Huang Y, and Wyss-Coray T
Bioactive TGF-β can associate with lipoproteins and is enriched in those containing apolipoprotein E3.
J Neurochem. 110:1254-1262, 2009

 

Nishida Y, Ito S, Otsuki S, Ymamoto N, Takahashi T, Iwata N, Jishage K, Yamada H. Sasaguri H, Yokota S, Piao W, Tomimitsu H, Saido T, Yanagisawa K, Terasaki T, Mizusawa H, and Yokota T
Deletion of vitamine E increases Aβ accumulation by decreasing its clearances from brain and blood in a mouse model of Alzheimer disease.
J Biol Chem. 284: 33400-33408, 2009

 

Wakoh T, Sugimoto M, Terauchi K, Shimada J, and Maruyama M
A novel p53-dependent apoptosis function of TARSH in tumor development
Nagoya J Med Sci. 71: 109-114. 2009


Wakoh T, Uekawa N, Terauchi K, Sugimoto M, Ishigami A, Shimada J, and Maruyama M
Implication of p53-dependent cellular senescence related gene, TARSH in tumor suppression
Biochem Biophys Res Commun. 380: 807-812. 2009

 

Maruyama M, Wakoh T, Terauchi K, Sugimoto M, and Shimada J 
Putative role of a novel p53-dependent cellular senescence related gene, TARSH in tumor suppression.
The Journal of Nutrition, Health and Aging 13, S553, 2009

 

Liu J, Cao L, Chen J, Song S, Lee I.H, Quijano C, Liu H, Keyvanfar K, Chen H, Cao L.Y, Ahn B.H, Kumar N.G, Rovira I.I, Xu X.L, van Lohuizen M, Motoyama N, Deng C.X, and Finkel T
Bmi1 regulates mitochondrial function and the DNA damage response pathway.
Nature 459: 387-392, 2009

 

Choo D.W, Baek H.J, Motoyama N, Cho K.H, Kim H.S, and Kim S.S
ATM is required for rapid degradation of cyclin D1 in response to γ-irradiation.
Biochem Biophys Res Commun 378: 847-850, 2009

 

2008年
Yuyama K, Yamamoto N, and Yanagisawa K
Accelerated release of exosome-associated GM1 ganglioside (GM1) by endocytic pathway abnormality: another putative pathway for GM1-induced amyloid fibril formation.
J Neurochem. 105: 217-224, 2008

 

Zou K, Hosono T, Nakamura T, Shiraishi H, Maeda T, Komano H, Yanagisawa K, and Michikawa M
Novel role of presenilins in maturation and transport of integrin β1
Biochemistry 47: 3370-3378, 2008

 

Yamamoto N, Matusbara T, Sato T, and Yanagisawa K
Age-dependent high-density clustering of GM1 ganglioside at presynaptic neuritic terminals promotes amyloid β-protein fibrillogenesis.
Biochim Biophys Acta 1778:2717-2726, 2008

 

Kawagishi H, Wakoh T, Uno H, Maruyama M, Moriya A, Morikawa S, Okano H, Sherr CJ, Takagi M, and Sugimoto M
Hzf regulates adipogenesis through translational control of C/EBPα.
EMBO J. 27, 1481-1490, 2008 (Fat Cells gain in Translation, Cell 133, 557, 2008)

 

Miyamoto K, Miyamoto T, Kato R, Yoshimura A, Motoyama N, and Suda T
FoxO3a regulates hematopoietic homeostasis through a negative feedback pathway in conditions of stress or aging.
Blood 112: 4485-4493, 2008

 

2007年
Yamamoto N, Matsubara E, Maeda S, Minagawa H, Takashima A, Maruyama W, Michikawa M, and Yanagisawa K
A ganglioside-induced toxic soluble Aβ assembly: Its enhanced formation from Aβ bearing the Arctic mutation.
J Biol Chem. 282: 2646-2656, 2007

 

Yamamoto N., Fukata Y., Fukata M, and Yanagisawa K
GM1-ganglioside-induced Aβ assembly on synaptic membranes of cultured neurons
Biochim Biophys Acta 1768: 1128-1137, 2007

 

Gong J, Morita S, Kobayashi M, Handa T, Fujita S.C, Yanagisawa K, and Michikawa M
Novel action of apolipoprotein E (ApoE): ApoE isoform specifically inhibits lipid-particle-mediated cholesterol release from neurons.
Molecular Neurodegeneration 2:9, 2007

 

Zou K, Yamaguchi H, Akatsu H, Sakamoto T, Ko M, Mizoguchi K, Gong J, Yu W, Yamamoto T, Kosaka K, Yanagisawa K, and Michikawa M
Angiotensin-converting enzyme converts Aβ1-42 to Aβ1-40 and its inhibition enhances brain Aβ deposition.
J Neurosci. 27: 8628-8635, 2007

 

Kimura N, and Yanagisawa K
Endosomal accumulation of GM1-ganglioside-bound amyloid β-protein in neurons of aged monkey brains
Neuroreport 18: 1669-1673, 2007

 

Yanagisawa K
Role of gangliosides in Alzheimer’s disease.
Biochim Biophys Acta 1768: 1943-1951, 2007

 

Uekawa N,Nishioka T, Terauchi K, Ohta S,Sugimoto M, Shimada J, and Maruyama M
Generation and Characterization of Novel Monoclonal Antibodies Against Murine and Human TARSH Proteins 
Hybridoma. 26: 381-386,2007

 

Ujike-Asai A,Okada A,Du Y,Maruyama M,Yuan X,Ishikawa F,Motoo Y,Isobe K,and Nakajima H  Large defects of type I allergic response in telomerase reverse transcriptase knockout mice 
J Leukoc Biol. 82: 429-435,2007

 

Ekoff M, Kaufmann T, Engstrom M, Motoyama N, Villunger A, Jonsson J-I, Strasser A, and Nilsson G
The BH3-only protein Puma plays an essential role in cytokine deprivation-induced apoptosis of mast cells.
Blood 110: 3209-3217, 2007

 

Huntington N.D, Puthalakath H, Gunn P, Naik E, Michalak E.M, Smyth M.J, Tabarias H, Degli-Esposti M.A, Dewson G, Willis S.N, Motoyama N, Huang D.C, Nutt S.L, Tarlinton D.M, and Strasser A
Interleukin 15-mediated survival of natural killer cells is determined by interactions among Bim, Noxa and Mcl-1.
Nat Immunol. 8: 856-863, 2007

 

Puthalakath H, O’Reilly L.A, Gunn P, Lee L, Kelly P.N, Huntington N.D, Hughes P.D, Michalak E.M, McKimm-Breschkin J, Motoyama N, Gotoh T, Akira S, Bouillet P, and Strasser A
ER stress triggers apoptosis by activating BH3-only protein Bim.
Cell 129: 1337-1349, 2007

 

Miyamoto K, Araki K.Y, Naka K, Arai F, Takubo K, Yamazaki S, Matsuoka S, Miyamoto T, Ito K, Ohmura M, Chen C, Hosokawa K, Nakauchi H, Nakayama K, Nakayama K.I, Harada M, Motoyama N*, Suda T*, and Hirao A*
Foxo3a is essential for maintenance of hematopoietic stem cell pool.
Cell Stem Cell 1: 101-112, 2007

 

Moller C, Karlberg M, Abrink M, Nakayama K.I, Motoyama N, and Nilsson G
Bcl-2 and Bcl-XL are indispensable for the late phase of mast cell development from mouse embryonic stem cells.
Exp Hematol. 35: 385-393, 2007

 

2006年 
Shiraishi H, Marutani T, Wang H.Q, Maeda Y, Kurono Y, Takashima A, Araki W. Nishimura M, Yanagisawa K, and Komano H
Reconstituion of γ-secretase by truncated presenilin (PS) fragments revealed that PS C-terminal transmembrane domain is critical for formation of γ-secretase complex.
Genes Cells 11: 83-93, 2006

 

Yamamoto N, Van Nostrand W.E, and Yanagisawa K
Further evidence of local ganglioside-dependent Aβ assembly in brain.
Neuroreport 17: 1735-1737, 2006

 

Yuyama K, Yamamoto N, and Yanagisawa K
Chloroquine-induced endocytic pathway abnormalities: cellular model of GM1-ganglioside-induced Aβ fibrillogenesis in Alzheimer’s disease.
FEBS Lett. 580: 6972-6976, 2006

 

Mitsuda N, Yamagata H.D, Zhong W, Aoto M, Akatsu H, Uekawa N, Kamino K, Taguchi K, Yamamoto T, Maruyama M, Kosaka K, Takeda M, Kondo I, and Miki T
A novel alternative splice variant of nicastrin and its implication in Alzheimer disease
Life Science, 78, 2444-2448, 2006

 

Joe Y, Jeong, J.H, Yang S, Kang H, Motoyama N, Pandolfi P.P, Chung J.H, and Kim M.K
ATR, PML and CHK2 play a role in arsenic trioxide-induced apoptosis.
J. Biol. Chem. 281:28764-28771, 2006

 

Cao L, Kim S, Xiao C, Wang R.H, Coumoul X, Wang X, Li W.M, Xu X.L, De Soto JA, Takai H, Mai S, Elledge SJ, Motoyama N, and Deng C.X
ATM?Chk2?p53 activation prevents tumorigenesis at an expense of organ homeostasis upon Brca1 deficiency.
EMBO J. 25: 2167?2177, 2006

 

Bergsmedh A, Ehnfors J, Kawane K, Motoyama N, Nagata S, and Holmgren L.
DNase II and the Chk2 DNA Damage Pathway Form a Genetic Barrier Blocking Replication of Horizontally Transferred DNA.
Mol Cancer Res. 4: 187-195, 2006

 

2005年
Yanagisawa K
GM1 ganglioside and the seeding of amyloid in Alzheimer’s disease: Endogenous seed for Alzheimer amyloid.
The Neuroscientist 11: 250-260, 2005

 

Kimura N, Yanagisawa K, Terao K, Ono F, Sakakibara I, Ishii Y, Kyuwa S, and Yoshikawa Y
Age-related changes of intracellular Aβ in cynomolgus monkey brains.
Neuropathol Applied Neurobiol. 31: 170-180, 2005

 

Yu W, Zou K, Gong J.S, Ko M, Yanagisawa K, and Michikawa M
Oligomerization of amyloid β-protein occurs during the isolation of lipid rafts. 
J Neurosci Res. 80: 114-119, 2005

 

Yu W, Gong J.S, Ko, Graver W.S, Yanagisawa K, and Michikawa M 
Altered cholesterol metabolism in Niemann-Pick type C mouse brains affects mitochondrial function.
J Biol Chem. 280: 11731-11739, 2005

 

Yamamoto N, Hirabayashi Y, Amari M, Yamaguchi H, Romanov G, Van Nostrand W.E, and Yanagisawa K
Assembly of hereditary amyloid β-protein variants in the presence of favorable gangliosides
FEBS Lett. 579: 2185-2190, 2005

 

Nakaya Y, Yamane T, Shiraishi H, Wang H-Q, Matsubara E, Sato T, Dolios G, Wang R, De Strooper B, Shoji M, Komano H, Yanagisawa K, Ihara Y, Fraser P, St George-Hyslop P, and Nishimura M
Random mutagenesis of presenilin 1 identifies novel mutants exclusively generating amyloid e peptides.
J Biol Chem. 280: 19070-19077, 2005

 

Igbavboa U., Eckert G.P., Malo T.M., Studniski A.E., Johnson L.N., Yamamoto N., Kobayashi M., Fujita S.C., Appel T.R., Mueller W.E., Wood W.G, and Yanagisawa K
Murine synaptosomal lipid raft protein and lipid composition are altered by expression of human apoE 3 and 4 and by increasing age.
J Neurol Sci. 229-230: 225-232, 2005

 

Yu W., Ko M., Yanagisawa K. and Michikawa M
Neurodegeneration in heterogenous Niemann-Pick type C1 (NPC1) mouse: Implication of  heterogenous NPC1 mutations being a risk for tauopathy.
J Biol Chem. 280: 27296-27302, 2005

 

Yamamoto N., Yokoseki T., Shibata M., Yamaguchi H. and Yanagisawa K
Suppression of Aβ deposition in brain by peripheral administration of Fab fragments of anti-seed antibody.
Biochem Biophys Res Commun. 335: 45-47, 2005

 

Yamamoto N., Matsuzaki K. and Yanagisawa K
Cross seeding of wild- and hereditary variant-type amyloid β-proteins in the presence of
gangliosides.
J Neurochem. 95: 1167-1176, 2005

 

Ko M., Zou K., Minagawa H., Gong J.S., Yanagisawa K. and Michikawa M
Cholesterol-mediated neurite outgrowth is differently regulated between cortical and hippocampal neurons.
J Biol Chem. 280: 42759-42765, 2005

 

Novobrantseva T, Xu S, Tan J.E, Maruyama M, Schwers S, Pelanda R, and Lam K.P
Stochastic Pairing of Immuno?globulin Heavy and Light Chains Frequently Generates B Cell Antigen Receptors That Are Subject to Editing in Vivo.,
Int Immunology 17: 343-350, 2005

 

Uekawa N, Terauchi K, Nishikimi A, Shimada J, and Maruyama M
Expression of TARSH gene in MEFs senescence and its potential implication in human lung cancer
Biochem Biophys Res Commun, 329:1031-1038, 2005

 

Terauchi K, Shimada J, Uekawa N, Yaoi T, Maruyama M, and Fushiki S
Cancer-associated loss of TARSH gene expression in human primary lung cancer
J Cancer Res Clin Oncol, 4: 1-7, 2005

 

Nishikimi A, Meller N, Uekawa N, Isobe K, Schwartz MA, and Maruyama M
Zizimin2: a novel, DOCK180-related Cdc42 guanine nucleotide exchange factor expressed predominantly in lymphocytes.
FEBS Lett. 579:1039-1046, 2005

 

Hishiya A, Ito M, Aburatani H, Motoyama N, Ikeda K, and Watanabe K
Ataxia telangiectasia mutated (Atm) knockout mice as a model of osteopenia due to impaired bone formation.
Bone 37: 497-503, 2005

 

Kobayashi Y, Furukawa-Hibi Y, Chen C, Horio Y, Isobe K, Ikeda K, and Motoyama N
SIRT1 is critical regulator of FOXO-mediated transcription in response to oxidative stress.
Int J Mol Med. 16: 237-243, 2005

 

Chen C, Shimizu S, Tsujimoto Y, and Motoyama N
Chk2 regulates transcription-independent p53-mediated apoptosis in response to DNA damage. Biochem Biophys Res Commun. 333: 427-431, 2005

 

Furukawa-Hibi Y, Kobayashi Y, Chen C, and Motoyama N
FOXO Transcription Factors in Cell Cycle Regulation and the Response to Oxidative Stress
Antioxid Redox Signal. 7: 752-760, 2005

大学院入学案内

老化基礎科学講座は 独立行政法人 国立長寿医療研究センター(NCGG)に設置された唯一の名古屋大学医学部連携大学院講座です。従って、下記の研究分野紹介で記載されている研究テーマ以外にも、客員教授、客員准教授がセンター内の多くの研究部、室と協力し合う形で、大学院生が丁寧な研究指導を受けることができる環境、体制が整っています。これまで、途切れることなく修士課程、博士課程に複数の大学院生が所属し、研究を成就した後に、博士課程への進学、あるいは企業、研究所等への就職と進路についても実績を積み上げているところです。
老化や老化が引き金となるような疾患、あるいは一人でも多くの元気な高齢者が広く活躍できる高齢社会を目指す研究に興味・関心のある学生の皆さんの連絡をお待ちしています。
大学院の募集、選考に関しては他の講座と全く同じく、修士課程は7月中旬受付、8月下旬入試の一回、博士課程は7月上旬と12月下旬の2回受付、8月中旬、1月中旬の2回入試があります。いずれにせよ、当講座は国立長寿医療研究センターにて研究を行うことになるので、リンクにあるセンターHPも確認して、まずは気軽に教官に問い合わせて、是非、見学にお越し下さい。

NCGGホームページ

教員

構成員名/英名表記 役職 所属
柳澤 勝彦/YANAGISAWA Katsuhiko
客員教授老化基礎科学
丸山 光生/MARUYAMA Mitsuo
客員教授老化基礎科学
本山 昇/MOTOYAMA Noboru
客員准教授老化基礎科学

研究キーワード

老化、老年病、細胞老化、ストレス応答、免疫老化、アルツハイマー病、アミロイドβ

研究分野紹介

アルツハイマー病脳におけるアミロイドß蛋白質凝集の分子機構に関する研究(柳澤勝彦 教授担当)

アルツハイマー病(AD)における中核的病理所見である老人斑の形成は、神経細胞膜脂質に依存したアミロイドβ蛋白質(Aβ)の構造変化に起因することを見出し、そのAD発症における意義を検討しています。現在、準備中の研究の一つはヒト脳におけるAβ蓄積の部位特異性に焦点をあてており、Aβ構造変化誘導性の視点からみた神経細胞膜脂質組成の多様性とアミロイド形成との連関を生化学的ならびに物理化学的に明らかにしたいと考えています。

老化に伴う免疫系における機能低下の分子機構の解析と回復法の開発(丸山光生 教授担当)

加齢に伴う生体防御機能の低下については、ワクチン、あるいは抗体を用いた免疫療法にも密接に関係している獲得免疫系の老化を中心に研究を進めています。具体的には高齢者を視野に入れた老化に伴う免疫応答機能低下のメカニズムをリンパ球特異的な発現を示す老化関連遺伝子に 注目して分子、細胞、そして実験動物モデルを使った個体レベルで明らかにしていくことを目指しています。現在は注目しているZiziminファミリー遺伝子 の機能を種々の免疫担当細胞におけるin vivo、in vitroの両面の解析を通して、最終的には高齢者の患う感染症に対しても十分な免疫力が維持できる仕組みの実現に向けた研究を進めています。

老化関連遺伝子の個体老化における機能解明と関連疾病克服に関する研究(丸山光生 教授担当)

細胞老化と呼ばれる不可逆的な増殖停止状態が生体における癌抑制機構として働くことが明らかになり、われわれはこれまでに、 老化期特異的発現を指標にした網羅的解析等によって同定してきた老化関連遺伝子の機能について、分子・細胞レベルから個体レベルまで基礎的な解析を進めています。具体的には個体老化との関連を視野に入れつつ、細胞老化関連遺伝子として注目している炎症性サイトカインである IL-1ファミリー遺伝子やp53の標的遺伝子として同定され、脂肪分化への関与を明らかにしたHZF、さらには肺に特異的発現を示し、肺腫瘍においては 発現が著しく抑制されている以外には機能未知遺伝子である TARSH遺伝子等が加齢変化に対してどのような制御機能を持つのか、すなわち、これらの老化関連遺伝子を手がかりに生体が兼ね備えている普遍的な老化機構について解明を目指しています。

老化・老年病発症の分子メカニズムの解明(本山 昇 准教授担当)

老化は、加齢に伴い各種臓器の機能が低下していく生理応答ですが、認知症・動脈硬化・骨粗鬆症など高齢者において頻発する疾患、いわゆる老年病の発症リスクファクターでもあります。ゲノムDNAの安定化機構と老化の関連に着目して、DNA損傷応答機構(DDR)、DNA損傷に応答した細胞死(Apoptosis)・細胞老化(Cellular Senescence)誘導メカニズム、酸化ストレス応答とFOXO転写因子の機能制御について分子・細胞レベルから発生工学を用いた早期老化症モデルマ ウスの樹立による個体レベルでの解析を進め、老化の分子メカニズムの解明を目指しています。