トップページ研究室紹介(基礎医学領域)分子・細胞適応学(協力) 病態神経科学

分子・細胞適応学(協力)

病態神経科学

研究室概要

多くの遺伝性神経変性疾患の病因遺伝子が同定されていますが,その発症や疾患進行機序に関してはいまだ解明されていません.当研究室では神経変性疾患の病態解明を目標とし,特に筋萎縮性側索硬化症(ALS)と関連疾患について研究を行っています.ALSの疾患関連遺伝子により,モデルマウス,培養細胞,in vitroの系を樹立して研究し,その成果を孤発性ALSに応用します.当研究室は,ALSの発症に必要な病的変化は運動ニューロンに起因し,疾患の進行に関しては非神経細胞であるグリア細胞に起こる病的変化が貢献していることを明らかにしました.運動神経でおこる病的変化,たとえばタンパク質のフォールディング,細胞内の局在や分解経路の異常,RNA代謝異常などに起因する変化を解明することとともに,グリア細胞で起こる病的変化を解明することが疾患の進行を制御する,つまりALSの治療戦略を構築するうえで重要であり,これらの解明を目指します.さらに,ALSの大半を占める孤発性の病態を再現できるモデル動物の構築を通じて,その病態解明を目指します.

主な研究テーマ

  1. ALSにおけるグリア・免疫連関:自然免疫シグナル変調の意義
  2. ミクログリアの活性型転換誘導因子の探索
  3. ALSモデルのアストロサイトにおける分子病態の解明
  4. TDP-43の異常がALSを引き起こす機構に関する研究

研究室独自ホームページ

教員紹介

構成員名/英名表記 役職 所属
山中 宏二 / YAMANAKA Koji
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教授病態神経科学分野
小峯 起 / KOMINE Okiru
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助教病態神経科学分野
渡邊 征爾 / WATANABE Seiji
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助教病態神経科学分野
遠藤 史人 / ENDO Fumito
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特任助教病態神経科学分野

研究分野紹介

専攻    総合医学専攻 
大講座 分子・細胞適応学(協力)
分野 病態神経科学
ユニット名 環境医学研究所

研究キーワード

筋萎縮性側索硬化症(ALS)、非細胞自律性神経細胞死、神経変性疾患、神経細胞、ミクログリア、アストロサイト、免疫細胞、SOD1、TDP-43

最近の研究業績(原著論文)

  1. Endo F, Komine O, Fujimori-Tonou N, Katsuno M, Jin S, Watanabe S, Sobue G, Dezawa M, Wyss-Coray T, *Yamanaka K: Astrocyte-derived TGF-β1 accelerates disease progression in ALS mice by interfering with the neuroprotective functions of microglia and T cells. Cell Reports 11: 592, 2015.
    名古屋大学によるプレスリリース
  2. Watanabe S, Hayakawa T, Wakasugi K, *Yamanaka K: Cystatin C protects neuronal cells against mutant copper-zinc superoxide dismutase-mediated toxicity. Cell Death Dis, 5: e1497, 2014.
  3. Watanabe S, Ageta-Ishihara N, Nagatsu S, Takao K, Komine O, Endo F, Miyakawa T, Misawa H, Takahashi R, Kinoshita M, *Yamanaka K: SIRT1 overexpression ameliorates a mouse model of SOD1-linked amyotrophic lateral sclerosis via HSF1/HSP70i chaperone system. Mol Brain 7: 62, 2014.
    名古屋大学によるプレスリリース
     
  4. Austin JA, Wright GS, Watanabe S, Grossmann JG, Antonyuk SV, Yamanaka K, Hasnain SS: Disease causing mutants of TDP-43 nucleic acid binding domains are resistant to aggregation and have increased stability and half-life. Proc Natl Acad Sci, USA 111: 4309-4314, 2014.
  5. Nomura T, Watanabe S, Kaneko K, Yamanaka K, Nukina N, Furukawa Y: Intranuclear Aggregation of Mutant FUS/TLS as a Molecular Pathomechanism of Amyotrophic Lateral Sclerosis. J Biol Chem, 289: 1192-1202, 2014.
  6. Furukawa Y, Kaneko K, Watanabe S, Yamanaka K, Nukina N: Intracellular seeded aggregation of mutant Cu,Zn-superoxide dismutase associated with amyotrophic lateral sclerosis. FEBS Lett 587: 2500-2505, 2013.
  7. Iguchi Y, Katsuno M, Niwa J, Takagi S, Ishigaki S, Ikenaka K, Kawai K, Watanabe H, Yamanaka K, Takahashi R, Misawa H, Sasaki S, Tanaka F, Sobue G: Loss of TDP-43 causes age-dependent progressive motor neuron degeneration. Brain, 136: 1371-1382, 2013.
  8. Toichi K, Yamanaka K, Furukawa Y: Disulfide scrambling describes the oligomer formation of superoxide dismutase (SOD1) proteins in the familial form of amyotrophic lateral sclerosis. J Biol Chem, 288: 4970-4980, 2013.
  9. Tsuiji H, Iguchi Y, Furuya A, Kataoka A, Hatsuta H, Atsuta N, Tanaka F, Hashizume Y, Akatsu H, Murayama S, Sobue G, *Yamanaka K: Spliceosome integrity is defective in the motor neuron diseases ALS and SMA. EMBO Molecular Medicine, 5: 221-234, 2013.
    理化学研究所によるプレスリリース
  10. Watanabe S, Kaneko K, *Yamanaka K: Accelerated disease onset with stabilized familial amyotrophic lateral sclerosis (ALS)-linked TDP-43 mutations. J Biol Chem, 288: 3641-3654, 2012.
    理化学研究所によるプレスリリース
  11. Mishra A, Maheshwari M, Chhangani D, Fujimori-Tonou N, Endo, F, Joshi AP, Jana NR, *Yamanaka K. E6-AP association promotes SOD1 aggresomes degradation and suppresses toxicity. Neurobiol Aging, 34: 1310.e11-23, 2012.
  12. Lasiene J, *Yamanaka K: Glial cells in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Neurol Res Int 2011: 718987, 2011. (review article)
  13. Takeuchi H, Mizoguchi H, Doi Y, Jin S, Noda M, Liang J, Li H, Zhou Y, Mori R, Yasuoka S, Li E, Parajuli B, Kawanokuchi J, Sonobe Y, Sato J, Yamanaka K, Sobue G, Mizuno T, Suzumura A: Blockade of Gap Junction Hemichannel Suppresses Disease Progression in Mouse Models of Amyotrophic Lateral Sclerosis and Alzheimer’s Disease. PLoS One, 6(6): e21108, 2011.
  14. Furukawa Y, Kaneko K, Watanabe S, Yamanaka K, Nukina N: A seeding reaction recapitulates intracellular formation of sarkosyl-insoluble TAR DNA binding protein-43 inclusions. J Biol Chem, 286: 18664-18672, 2011.
  15. Israelson A, Arbel N, Da Cruz S, Ilieva H, Yamanaka K, Shoshan-Barmatz V, Clevalend DW: Misfolded Mutant SOD1 Directly Inhibits VDAC1 Conductance in a Mouse Model of Inherited ALS. Neuron, 67: 575-587, 2010.
  16. Furukawa Y, Kaneko K, Yamanaka K, Nukina N: Mutation-dependent polymorphism of Cu, Zn-superoxide dismutase aggregates in the familial form of amyotrophic lateral sclerosis. J Biol Chem, 285: 22221-22231, 2010.
  17. Lobsiger CS, Boillee S, McAlonis-Downes M, Khan AM, Feltri ML, Yamanaka K, Cleveland DW: Schwann cells expressing dismutase active mutant SOD1 unexpectedly slow disease progression in ALS mice. Proc Natl Acad Sci, USA, 106:4465-4470, 2009.
    理化学研究所によるプレスリリース
  18. Cleveland DW, Yamanaka K, Bomont P: Gigaxonin controls vimentin organization through tubulin chaperone-independent pathway. Hum Mol Genet, 18:1384-1394, 2009.
  19. Ilieva H, Yamanaka K, Malkmus S, Kakinohana O, Yaksh T, Marsala M, Cleveland DW: Mutant dynein (Loa) triggers proprioceptive axon loss that extends survival only in the SOD1 ALS model with highest motor neuron death. Proc Natl Acad Sci, USA, 105: 12599-12604, 2008.
  20. Yamanaka K, Boillee S, Roberts EA, Garcia ML, McAlonis-Downes M, Mikse OR, Cleveland DW, Goldstein LSB: Mutant SOD1 in cell types other than motor neurons and oligodendrocytes accelerates onset of disease in ALS mice. Proc Natl Acad Sci, USA, 105: 7594-7599, 2008.
  21. *Yamanaka K, Chun SJ, Boillee S, Fujimori-Tonou N, Yamashita H, Gutmann DH, Takahashi R, Misawa H, Cleveland DW: Astrocytes as determinants of disease progression in inherited amyotrophic lateral sclerosis. Nat Neurosci, 11: 251-253, 2008.
    Highlighted as a “Fast Breaking Paper” by Thomson Reuter (2009.4)
    理化学研究所によるプレスリリース
  22. Furukawa Y, Kaneko K, Yamanaka K, O’Halloran, TV, Nukina N: Complete loss of post-translational modifications triggers fibrillar aggregation of SOD1 in familial form of ALS. J Biol Chem 283: 24167-24176, 2008.
  23. Yamashita H, Kawamata J, Okawa K, Kanki R, Nakamizo T, Hatayama T, Yamanaka K, Takahashi R, Shimohama S: Heat-shock protein 105 interacts with and suppresses aggregation of mutant Cu/Zn superoxide dismutase; clues to a possible strategy for treating ALS. J Neurochem, 102: 1497-1505, 2007.