トップページ研究室紹介(基礎医学領域)病理病態学 腫瘍病理学/神経機能病理学(病理学第二)

病理病態学

腫瘍病理学/神経機能病理学(病理学第二)

独自HP及び関連リンク

研究室沿革

 旧病理学第2講座は昭和14年、名古屋帝国大学の創立に伴って設置された。初代教授の大島福造は発癌ウィルスによる家鶏肉腫の発生の研究をライフワークとした。この研究はその後の発癌遺伝子研究につながる内容を含んだ先駆的な研究であった。
 昭和33年に教授に就任した田内久は、肺癌の研究、老化の研究などに多大な業績をあげた。昭和53年には星野宗光が教授に就任し、癌の電子顕微鏡的研究、マウス乳癌ウィルスの研究を行った。平成元年に教授に就任した松山睦司は胸腺腫の研究をテーマとし、ユニークな胸腺腫発生ラットを用いた研究を行った。平成8年には高橋雅英が教授に就任し、自らが発見したRET癌遺伝子を中心に癌関連遺伝子による発癌機構の解明や神経系の形成に関する研究を展開している。
 教室からは婦人科腫瘍病理の故牛島宥(名大名誉教授)、乳腺病理の故田村潤(国立名古屋病院名誉院長)、早期胃癌研究の故長与健夫(愛知県がんセンター名誉総長)、糖鎖と癌転移研究の小島清秀(名大名誉教授)、癌と間質の研究の故竹内純(名大教授)、佐賀信介(愛知医大教授)、悪性リンパ腫研究の社本幹博(藤田保健衛生大学名誉教授)、ウィルス感染と発生異常の研究の筒井祥博(浜松医大名誉教授)、卵巣腫瘍病理の中島伸夫(名大名誉教授)などの人材が輩出している。
 平成12年4月より大学院重点化により旧病理学第1講座と病理学第2講座は病理病態学講座として1つの大講座に再編された。旧病理学第2講座は専門分野として腫瘍病理学と神経機能病理学を担当することとなった。現在の教室の主要テーマは発癌の分子メカニズムの解明と癌の新規診断法の開発、神経系の形成に関わる研究である。

腫瘍病理学独自HPへのリンク

家鶏肉腫
基礎2号館
学生

大学院募集

 博士課程、修士課程入学希望者は mtakaha@med.nagoya-u.ac.jpまで連絡してください。
 大学院生には独自の研究課題が与えられ、教員が指導にあたるとともに自覚的・自主的な研究活動が求められる。
 外科病理に必要なトレーニングについては、臓器病態診断学講座、病院病理部と連携して、剖検や外科病理診断学の基礎的修練を十分行う体制が確立している。

構成員

構成員名/英名表記 役職 所属
高橋 雅英
TAKAHASHI masahide
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教授腫瘍病理学/神経機能病理学
浅井 直也
ASAI naoya
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准教授腫瘍病理学/神経機能病理学
榎本 篤
ENOMOTO atushi
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准教授腫瘍病理学/神経機能病理学
浅井 真人
ASAI masato
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特任講師GCOE
三井 伸二
MII shinji
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助教腫瘍病理学/神経機能病理学

研究分野紹介

専攻 機能構築医学専攻
大講座 病理病態学
分野 腫瘍病理学/神経機能病理学
ユニット名 病理学第二

研究キーワード

腫瘍,RET

研究分野

 高橋が発見したRET遺伝子(Takahashi et al., Cell, 1985)をはじめとした受容体型チロシンキナーゼおよびその下流の細胞内シグナル伝達系を介した発癌および神経系の形成、腎臓の発生の分子メカニズムに関する研究を展開している。特に、最近発見した癌遺伝子AKTの新規基質Girdinはアクチン結合蛋白であり、増殖因子刺激によって誘導される癌細胞、線維芽細胞、血管内皮細胞の運動に極めて重要な役割を果たしていることを明らかにし、注目を集めている(Enomoto et al., Developmental Cell, 2005; Kitamura et al., Nature Cell Biology, 2008)。
 さらに、CD109というGPIアンカー型細胞表面蛋白がヒトの扁平上皮癌や特殊なタイプの乳癌に発現していることを明らかにし、その診断、治療法開発への応用研究を展開している(Hashimoto et al., Oncogene 2004; Hasegawa et al., Pathology Int., 2008)。その他、RET Finger Protein (RFP)と名づけた核蛋白の細胞増殖における役割(Takahashi et al., Mol. Cell. Biol.; Shimono et al., J. Biol. Chem., 2000, 2003, 2005)、DNA修復遺伝子の機能に関する研究(Murakumo et al., J. Biol. Chem., 2001, Genes Cells, 2006)も行っている。分子生物学、生化学、細胞生物学、病理形態学、発生工学(遺伝子組み換えマウス)といった多角的な手法を取り入れて研究活動を行っている。

  1. RET遺伝子の生理機能の解明と変異による疾患発症のメカニズム
  2.  RETは多発性内分泌腫瘍症(Multiple Endocrine Neoplasia, MEN)2A型、MEN2B型、家族性甲状腺髄様癌(Familial Medullary Thyroid Carcinoma, FMTC)、Hirschsprung病といった複数の遺伝性疾患の原因遺伝子である。臨床像の全く異なる疾患が1つの遺伝子の変異の違いによって発症する点で注目されている。われわれの研究グループはRET遺伝子変異によるこれらの疾患の発症メカニズムについて世界に先駆けて解明してきた(Asai et al., Mol. Cell. Biol., 1995; Iwashita et al., Hum. Mol. Genet., 1996, Gastroenterology, 2001; Kawai et al., Cancer Res. 2000; Takahashi et al., Cytokine Growth Factor Review, 2001)。 1996年から97年にかけて米国Genentech社との共同研究によりRETのリガンドが神経栄養因子Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor (GDNF)であることを明らかにした(Treanor, Nature 1996; Klein, Nature 1997)。GDNFはドーパミン作動性ニューロンに対する神経栄養因子として発見され、パーキンソン病の治療薬として期待されている。さらに、GDNF-RETシグナル伝達系の腸管神経系形成における役割について、遺伝子組み換えマウスを用いて明らかにしてきた(Jijiwa et al., Mol. Cell. Biol. 2004; Asai et al., Development, 2006)。

  3. 癌蛋白AKTの新規基質Girdinの発見とその機能解析
  4.  AKTは種々のヒト癌細胞において活性化され、浸潤・転移など癌細胞の悪性度を増強するということが報告されている。またAKTの活性化は線維芽細胞や白血球の運動能にも重要であるということが報告されていたが、そのメカニズムは明らかでなかった。われわれのグループは酵母two-hybrid法を用いてAKTの新規結合蛋白Girdinを同定し、その機能解析を行ったところアクチン結合蛋白であることを明らかにし、増殖因子刺激における線維芽細胞の運動に重要な役割を果たしていることを明らかにした(Enomoto et al., Developmental Cell., 2005)。(この遺伝子はほぼ同時期に複数のグループから、AKT phosphorylation enhancer (APE)、Galpha-interacting vesicle-associated protein (GIV)、Hook-related protein 1 (HkRP1)と報告された遺伝子と同一遺伝子であった)。
     Girdinの発現は細胞運動の際、先導端に形成されるラメリポディアの形成に関与していることを明らかにし、癌細胞、血管内皮細胞の運動に関わることにより癌細胞の浸潤、転移や血管新生に重要な役割を果たしていることを証明した(Jiang et al., Cancer Res. 2008; Kitamura et. al., Nature Cell Biology, 2008)。現在、さらに胎生期の神経細胞の移動におけるGirdinの役割について解析を進めている。

  5. GPIアンカー型膜蛋白CD109の癌細胞のおける発現の意義と診断・治療への応用
  6.  MEN2B型変異RET遺伝子により発現誘導される遺伝子をDifferential Display法により解析した結果、CD109遺伝子を同定した。CD109遺伝子の発現を種々の癌細胞にて検索したところ、肺、食道、子宮の扁平上皮癌で高発現を示すことを明らかにした(Hashimoto et al., Oncogene 2004; Sato et al., Pathology Int. 2007)。さらに乳癌細胞における発現を検索する過程で、乳癌の中で予後の悪いことが知られている基底細胞型乳癌において特異的に発現していることを見つけた(Hasegawa et al., Pathology Int., 2008)。これら癌細胞におけるCD109発現の意義や、診断・治療への応用について研究を進めている。

  7. 核蛋白RFPの機能解析と癌細胞における発現の意義
  8.  RET Finger Protein (RFP)はリングフィンガー構造を有する核蛋白であり、RETと融合蛋白を形成するころにより癌蛋白として活性化されることを明らかにしていた(Takahashi et al., Mol. Cell. Biol. 1987, 1988)。RFPは強力な転写抑制を有し、種々の核蛋白(EPC1, HDAC, Mi-2など)と相互作用することにより、その機能を発現していることを証明した(Shimono et al., J. Biol. Chem., 2000, 2003, 2005)。 RFPはすべての癌細胞株で高発現をしているので、現在RFPの発現が癌細胞にどのような生物学的特性を与えるか解析を進めている。